92年出生,攻克多个世界级难题震惊世界,国产科学家白蕊传奇人生

  • 时间:
  • 浏览:10

  2019年4月29日,2018年度未来女科学家计划入选者名单出炉,未来女科学家计划致力于发现和培养处于博士或博士后研究阶段、从事基础科学或生命科学领域研究,具有较强科研能力和发展潜力的女科技工作者。

  

  今天我们就来聊聊其中入围的白蕊,这位国产的90后科学家在小小的年纪就已经做出了卓越的成就,可以说未来不可限量,我们一起来看看她究竟做出了什么样的成就吧。

  

  兴趣可以说永远是最好的老师,1992年出生的白蕊被高中生物学老师讲授的生物学知识所影响,自此对生物学十分痴迷,白蕊由此考上了武汉大学生命科学学院生物学基地班。2015年9月,凭借专业排名第一的优异成绩,白蕊更是被保送到了清华大学生命科学学院,师从施一公教授。施一公教授在对冷冻电镜的研究方面可以说是全球超一流的科学家。

  而凭借着自己的努力与在生物学方面的天赋,进入施一公教授实验室不到半年,白蕊就成为了课题组的骨干成员,从此踏上了研究剪接体结构与机理的征途。

  

  剪接体是指进行RNA剪接时形成的多组分复合物,主要是由小分子的核RNA和蛋白质组成。RNA是指核糖核酸,存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体。一直以来,对剪接体的结构解析是分子生物学里最热门的研究之一,然而剪接体具有高度复杂的结构,其结构解析的难度普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体,从而令众多科学家望而却步。

  

  施一公团队在剪接体研究上是领先于全世界的,2015年8月21日,著名期刊《科学》刊登了施一公研究组关于剪接体分子结构和机理研究的论文《3.6埃的酵母剪接体结构》和《前体信使RNA剪接的结构基础》。该项突破性的进展被科学界评论为“中国科学家近几十年来对科学的最重大的贡献之一”。

  

  信使RNA被剪切、连接的原子模型

  其中RNA是DNA到蛋白质之间的重要媒介,而遗传信息从DNA转移到RNA之后,通过进行无效信息的「剪断」与有效信息的重新「拼接」,最终实现真核生物基因表达调控的目的,这叫做RNA剪接。RNA剪接就是从DNA模板链转录出的最初转录产物中除去内含子,并将外显子连接起来形成一个连续的RNA分子的过程。

  RNA剪接普遍存在于真核生物中,随着物种的进化,含有内含子的基因数量增加,发生RNA剪接的频率也相应增高,使得一个基因编码多个蛋白质成为可能,极大的丰富了真核生物蛋白质的多样性。

  

  RNA剪接可纠正某些基因的移码突变,是有机体应付有害突变的一种手段。还可为某些基因转录产物构建或删除起始密码子或终止密码子,以控制基因的翻译。能以增减核苷酸的方式扩充遗传信息。

  据了解,人类35%的遗传紊乱及多种癌症均与某些基因的错误剪接、剪接体蛋白组分的突变及剪接体的错误调控有关,剪接体催化过程中结构的严重缺失使剪接体成为了亟待解决的课题之一。

  

  RNA剪接体工作原理

  由于剪接体的高度动态性,RNA剪接的清晰结构和复杂机理迟迟没有被攻克,被公认为是结构生物学的世界级难题。

  2013年由于冷冻电镜技术的突破,证实冷冻电镜可以用于解析重要小分子的结构,这可以说为剪接体结构解析提供了技术支持。冷冻电镜是用于扫描电镜的超低温冷冻制样及传输技术,可实现直接观察液体、半液体及对电子束敏感的样品,如生物、高分子材料等。

  

  在对RNA剪接的研究中,白蕊意识到,从细胞内源直接提取的剪接体多是构象相对稳定的状态,而剪接体的瞬变状态对理解RNA剪接的分子机制更为重要。

  所以白蕊决定转向研究瞬变状态的剪接体结构。因为处于瞬变状态的剪接体丰度极低,也很不稳定,无法直接从细胞中分离出来,所以从事这方面研究的科学家很少,也基本上没有什么专业文献可供参考。因而对瞬变状态的剪接体结构研究被结构生物学领域内的同行们认为是全面解析剪接体功能的一大瓶颈。

  

  两个月内白蕊阅读了大量的文献,白蕊发现可以通过在细胞内改造某些RNA剪接过程中的关键蛋白,使得剪接体在细胞内被阻隔在某些特定状态,便于突破剪接体领域的瓶颈。然而,新的问题又来了——在细胞内过表达这些关键蛋白的失活体,细胞不能正常生长了。

  所以白蕊开始寻找既不会影响细胞生长又能将剪接体阻碍在某种瞬变状态的关键蛋白失活体。经过了多次实验,白蕊终于解决了这个关键问题,首次成功解析了世界上被认为难以捕捉的瞬变状态剪接体post-catalytic spliceosome(催化后剪接体),并以第一作者的身份在美国《细胞》杂志上发表了该重大成果。

  

  这项发现在领域内引起了不小的轰动,并为该领域长达数年的猜想与争论提供了最有效的证据。白蕊开始在全球科学界崭露头角,要知道,92年出生的她那个时候才24岁左右。

  后来,在导师施一公的鼓励下,白蕊又向世界级难题——分子量最大的剪接体pre-B complex近原子分辨率的三维结构发起挑战。

  Pre-B complex具有更高度的动态性,挑战更大。世界上从未有课题组捕获并解析过该状态的剪接体。但白蕊表示:清华人要解就解世界级难题!

  

  施一公实验室成员合影

  之前从未有人成功,那就是之前的实验方法存在着缺陷,所以白蕊一直在思考更好的实验方法,在经过不断研究之后,白蕊创新性地改变了以往的提纯方法,并且根据该复合物的特点,敏锐地更换了实验步骤中的一些试剂,因此大大提高了样品的稳定性。

  这些关键细节的改变,使得白蕊和她带领的团队首次解析了世界上最大、最复杂、最难获得稳定样品的pre-B complex近原子分辨率的三维结构。

  

  酿酒酵母预催化剪接体前体和预催化剪接体的三维结构

  这篇论文解析的pre-B complex结构是目前世界上已解析的唯一一个同时包含五种核糖核蛋白(snRNP)剪接体结构,它由68个蛋白和6条RNA组成。在该结构中,首次观察到了剪接体组装早期U1 snRNP对5’剪接位点的识别,以及五种核糖核蛋白之间的相互作用界面。与此同时,论文还报道了处于pre-B complex之后的另一个完全组装的剪接体,即预催化剪接体B complex的高分辨率三维结构。

  

  酿酒酵母预剪接体三维结构的预测与剪接体组装并激活的模型

  该重大成果发表在美国《科学》杂志上。《科学》是美国科学促进会出版的一份学术期刊,为全世界最权威的学术期刊之一。《科学》是发表最好的原始研究论文、以及综述和分析当前研究和科学政策的同行评议的期刊之一。

  文章发表后,领域内的科学家们惊叹白蕊所做出的研究成果,许多学者纷纷写信表示祝贺并询问细节,审稿人更是将该结构评价为史上最重要、最振奋人心的剪接体结构之一。

  我们都知道,完整的剪接过程主要分为8种不同的状态:预催化剪接体的前体(pre-B),预催化剪接体(B),活化复合物(Bact),催化活化复合物(B*),催化步骤I复合物 (C),催化步骤II活化复合物(C*),催化后剪接体(P)和内含子套索剪接体(ILS)。

  

  施一公研究组解析的酵母剪接体结构汇总

  8种状态之间差距甚大,只有把这8种状态的结构都研究透了,才能从分子层面去理解RNA剪接的工作原理。

  2015年,通过单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM)分析确定剪接体的第一个近原子分辨率结构,报道了来自S. pombe的ILS复合物。从那时起,已经阐明了13种冷冻-EM结构,大部分分辨率在3.3和5.8之间,科学家已经阐明了来自酿酒酵母的组装剪接体的七种不同状态,人类剪接体的7种不同状态的11种这样的结构。在剪接体的八种已知功能状态中,仅B *复合物在结构上保持未表征。

  所以发现B *复合物的结构就尤为重要,而白蕊则成功发现了B *复合物的结构,2019年3月14日,白蕊在Cell发表了题为“Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching”的研究论文,该研究得到了酿酒酵母的两种不同前mRNA上组装了B *复合物,并确定了四种不同B *复合物的冷冻EM结构,总分辨率为2.9-3.8?。

  

  早在2019年1月,白蕊参与发表的“Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase”研究论文,就报告了人类γ-分泌酶与Notch片段的复合物的冷冻电子显微镜结构,分辨率为2.7?。 Notch的跨膜螺旋被PS1的三个跨膜结构域包围,并且Notch片段的羧基末端β-链形成β-折叠,其在细胞内侧具有两个底物诱导的PS1的β-链。 杂合β-折叠的形成对于底物裂解是必需的,其发生在Notch跨膜螺旋的羧基末端。 PS1在底物结合后经历明显的构象重排。 这些特征揭示了Notch识别的结构基础,并且对γ-分泌酶对淀粉样蛋白前体蛋白的募集具有意义。

  

  来自酿酒酵母的催化活化的剪接体(B *复合物)的冷冻电子显微镜结构

  自此,完整的剪接过程8种状态结构都被我们掌握,完成了剪接催化过程中几个主要步骤的最后一块拼图。可以说,白蕊在对RNA剪接的研究中做出了众多的开创性工作。据不完全统计,白蕊迄今已经发表顶尖科研论文8篇,其中5篇发表于美国《科学》期刊,2篇发表于美国《细胞》期刊,其中以共同第一作者身份发表文章6篇,2篇排位第一,引用次数累计373次。

  而且,白蕊可以说是全国产的科学家,并没有海外留学经历。白蕊的27年人生可谓传奇,还没有博士毕业就在2018年入选中国科协2018年未来女科学家计划,正常的硕博连读需要5.5~8年的时间,而她仅用了4年时间提前毕业,并且获得清华大学特等奖,四年的研究生时间内完成了8篇顶级期刊论文,且提前得到西湖大学博士后的职位

  在RNA剪接的研究道路上,90后的白蕊将会取得更多的成就,而她的研究成果也将帮助人类进一步攻克遗传基因性疾病、部分癌症,让人类对于基因的认识进一步加深,对于基因研究具有重要的促进作用。

  

  让我们为拥有这样的一位年轻科学家加油,祝福她在学术道路上越来越远。

猜你喜欢